“肥肝并治”专栏文献月评,第五期聚焦2025年11月前沿研究成果

编者按：肥胖与代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的共病挑战，亟需我们跨越单一器官视角，从系统性代谢调控与分子机制层面寻求突破。本期专栏围绕这一主题，遴选了六项创新性研究，从临床风险预测到分子通路解析，呈现“肥肝并治”多层级证据链的新进展。

在临床风险与遗传层面，基于MRI-PDFF精准量化了肥胖患者中肝脂肪含量与糖尿病风险的剂量-反应关系；人类遗传学研究则从基因层面阐释了MASLD的异质性及其与胰岛素抵抗的因果关联。在分子机制与中药干预策略方面，研究揭示了巨噬细胞Plg-RKT与肝细胞Pin1分别是调控免疫代谢稳态及脂代谢平衡的关键分子节点；而双靶向纳米平台通过协同递送药物精准改善代谢紊乱，天然产物紫苏醇则通过调控“肠-脂肪轴”激活棕色脂肪产热，共同展现了多靶点干预的巨大潜力。这些研究共同深化了我们对肥胖与MASLD病理机制的认识，为未来个体化防治与多靶点药物开发奠定了基础。

代喆 教授

武汉大学中南医院

内分泌代谢专业博士，主任医师，副教授，博士研究生导师。武汉大学中南医院内分泌科主任，临床营养科副主任，武汉大学中南医院体重管理中心副主任，哈佛大学校友会成员，复杂生命体代谢与调控全国重点实验室成员PI。担任中华医学会糖尿病分会青年委员、中国1型糖尿病联盟先进技术委员会副主委、中国民族卫生协会糖尿病分会常委、中国民族卫生协会基层卫生人才工作委员会常务学术委员、中国医师协会医学科学普及分会内分泌学组副组长、湖北省医学会糖尿病学分会副主任委员、湖北省临床肿瘤学会生活方式医学专家委员会副主委、湖北省省级重点专科评审专家，武汉市市级重点专科评审专家、国家重点研发计划“中医药现代化”重点专项课题负责人、美国芝加哥大学，德州大学及哈佛大学访问学者。

01

Liver MRI–derived Proton Density Fat Fraction Predicts Diabetes Risk in Patients with Obesity: A Dose-Response Study

基于肝脏MRI的质子密度脂肪分数预测肥胖患者的糖尿病风险：一项剂量-反应研究

Deng M, Li Z, Sun L, et al. Liver MRI-derived Proton Density Fat Fraction Predicts Diabetes Risk in Patients with Obesity: A Dose-Response Study . Radiology, 2025, 317(1): e250026. doi:10.1148/radiol.250026

代谢相关脂肪性肝病与2型糖尿病存在关联，但在肥胖患者中，该疾病与糖尿病前期或2型糖尿病发病风险的关系尚未明确。基于MRI的质子密度脂肪分数（PDFF）可精准量化肝脏脂肪含量。

明确肝脏MRI-PDFF与肥胖患者糖尿病前期或2型糖尿病发病风险之间的精确剂量-反应关系，并探究肝酶的中介作用。

本回顾性研究纳入2020年9月至2023年12月期间接受MRI检查以测定PDFF，且进行过75g口服葡萄糖耐量试验的成年肥胖患者。根据口服葡萄糖耐量试验结果，将患者分为正常糖耐量组、糖尿病前期组和2型糖尿病组。依据PDFF值将脂肪变性严重程度分为四类：＜5%、5%~15%、15%~25%、≥25%。采用多分类Logistic回归分析肝脏PDFF与糖尿病前期或2型糖尿病的关联，通过中介分析评估丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）的水平作用，并在独立队列中验证研究结果。

结果显示，在683例患者中，肝脏PDFF与糖代谢异常存在剂量-反应关系。PDFF每升高1%，糖尿病前期和2型糖尿病的发病风险均显著增加（OR＝1.04，95% CI：1.02~1.07，P＜0.001）。重度脂肪变性（PDFF≥25%）患者的糖尿病前期发病风险（OR＝3.49，95% CI：1.35~9.02，P＝0.01）和2型糖尿病发病风险（OR＝3.45，95% CI：1.30~9.13，P＝0.01）均更高。该关联部分由AST（中介效应比例27.3%）和ALT（中介效应比例38.8%）介导（两者均P＜0.001）。糖代谢异常患者的平均肝脏PDFF显著高于血糖正常患者（分别为19.7%和12.9%，P＜0.001），验证了上述研究结果。

在肥胖患者中，基于肝脏MRI的PDFF与糖尿病前期和2型糖尿病的发病风险显著相关，呈剂量-反应关系，且该关系部分由肝酶介导。

点评

肝脏脂肪沉积是肥胖与代谢异常的核心病理基础，但其在糖尿病发生中的量化贡献一直缺乏清晰证据。在大量临床研究中，脂肪肝常通过超声或间接指标评估，难以精准刻画“肝脂肪含量的剂量-效应关系”。在肥胖人群中，甘油三酯沉积、脂毒性、炎症反应和胰岛素抵抗等多种病理机制交织，使得构建基于高精度肝脏脂肪定量技术的风险预测模型具有重要临床价值。本研究以MRI-PDFF为量化工具，聚焦肥胖人群（BMI≥28 kg/m2），系统评估肝脂含量与糖尿病前期及2型糖尿病的关联，为理解肝脂在糖代谢紊乱中的“驱动作用”提供了关键证据。

该研究纳入683例肥胖成年人，应用3T MRI进行全肝质子密度脂肪分数（PDFF）定量，并依据口服葡萄糖耐量试验（OGTT）结果将受试者分为正常糖耐量、糖尿病前期和2型糖尿病三组。通过构建经多因素校正的多项式Logistic回归模型，研究揭示了肝脏脂肪含量与糖代谢异常之间存在强效且独立的剂量-反应关系。PDFF每增加1%，糖代谢异常的发生风险增加4%（OR＝1.04，95% CI：1.02-1.07）；当PDFF≥25%时，糖尿病前期与2型糖尿病的风险均显著升高，OR值约为3.5（P＝0.01）。值得强调的是，该关系并非仅由共存的肥胖或内脏脂肪驱动，在校正BMI、血脂、肾功能、胰腺脂肪及内脏脂肪后仍保持显著。此外，在独立验证队列中，糖尿病患者的肝脏PDFF显著高于糖代谢正常者（19.7% vs. 12.9%，P＜0.001），增强了研究结果的稳健性。中介分析进一步显示，ALT和AST水平部分介导了上述关联（中介效应比例分别为38.8%和27.3%），提示肝细胞损伤可能是肝脏脂肪导致胰岛素抵抗的关键中间环节。

作为横断面研究，其因果推断仍受限制，且PDFF无法替代肝组织学对脂肪性肝病的精准分型。同时，研究人群主要来自肥胖队列，结果的普适性需进一步验证。此外，肝脏脂肪变性对糖代谢异常的影响仍有部分机制未被解释，提示未来需结合脂质代谢组学、炎症通路和遗传易感性进行深入探索。总体而言，本研究利用高精度影像学技术，首次在肥胖人群中明确了“肝脏脂肪含量-糖尿病风险”的量化关系，将MRI-PDFF从形态学诊断工具提升为代谢风险预测指标，为糖尿病的早期识别与精准预防提供了重要的临床证据。

02

Human genetics of steatotic liver disease: insights into insulin resistance and lipid metabolism

脂肪变性肝病的人类遗传学研究：胰岛素抵抗和脂质代谢的见解

Mancina RM, Valenti L, Romeo S, et al. Human genetics of steatotic liver disease: insights into insulin resistance and lipid metabolism . Nat Metab, Published online October 17, 2025. doi:10.1038/s42255-025-01394-8

代谢相关脂肪性肝病（MASLD；前称非酒精性脂肪性肝病，NAFLD）是一种高发且异质性疾病，影响全球近30%的人口。MASLD的定义为肝脏脂质过度蓄积，且至少伴随一项胰岛素抵抗特征，可能进展为代谢相关脂肪性肝炎、肝硬化及肝细胞癌。该疾病常与胰岛素抵抗、心血管疾病及慢性肾脏病共存。

人类遗传学研究为MASLD的易感机制及其与2型糖尿病（T2DM）、胰岛素抵抗的因果关联提供了新视角，推动该领域向精准医疗治疗方向发展。肝硬化肝脏中，涉及糖脂代谢的基因发生体细胞突变的趋同选择现象，提示机体对糖脂毒性存在适应性反应，而这种反应会影响终末期肝病的进展。

近期，基于分组多基因风险评分，研究人员识别出两种具有特定临床轨迹的MASLD亚型。未来需进一步整合这些研究成果，以实现疾病的早期检测、风险分层及靶向治疗。

点评

MASLD作为全球最常见的慢性肝病，其临床表现跨越了从单纯性脂肪变性到脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌的完整疾病谱。该疾病与肥胖、T2DM、心血管疾病和慢性肾脏病紧密共存，使其成为代谢紊乱网络中受损的核心靶器官之一。然而，MASLD的巨大异质性难以仅用传统代谢指标解释，其在种族、性别及生活方式不同群体中表现出的患病率与疾病进展差异，提示了强大的遗传驱动因素。本综述围绕“人类遗传学如何塑造MASLD易感性与临床轨迹”展开系统阐述，对理解MASLD病因、分型与精准治疗具有基础性价值。

文章的核心贡献在于系统阐述了MASLD的关键遗传机制，并将特定基因变异与脂质代谢重塑、胰岛素抵抗及临床结局紧密关联。其中，PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7和GCKR等基因多态性影响脂滴重塑、极低密度脂蛋白（VLDL）分泌、糖代谢稳态及脂毒性水平，直接塑造了MASLD的表型；而HSD17B13、CIDEB和ATG7等基因的保护性或致病性罕见变异，则揭示了炎症-纤维化进展的遗传调控机制。该综述特别强调，肝脏脂肪含量并非疾病进展的唯一决定因素，脂质组成、脂毒性程度及代谢网络的遗传差异才是驱动病程的关键。综述进一步整合最新研究，提出了MASLD的两种遗传-代谢亚型：①肝脏主导型，易进展为肝纤维化和肝细胞癌；②系统代谢型，伴随更高的2型糖尿病和心血管疾病风险。这一分类模型为MASLD的精准分型与个体化诊疗提供了新的理论框架。

尽管如此，当前遗传学研究仍存在局限：大型队列多基于欧洲人群，限制了结果的普适性；肝脏脂肪含量和纤维化等核心表型在超大样本中难以精准量化；遗传因素与肥胖、饮食等环境因素的交互作用机制尚未完全阐明。此外，尽管PNPLA3、HSD17B13等基因已成为RNA靶向治疗的潜在靶点，但基因型指导治疗的临床效能仍需前瞻性研究验证。未来研究需结合人工智能影像分析、大规模多组学数据整合以及更具多样性的全球队列，以实现MASLD的精准风险分层，并推动针对遗传通路的靶向治疗策略走向临床实践。

高翔教授

湖北省中医院（湖北中医药大学附属医院）

湖北省中医院（湖北中医药大学附属医院）副研究员，研究生导师，主要从事中医药防治肝胆病的基础与临床研究。国家中医药管理局“十四五”高水平中医肝胆病科重点学科后备学科带头人，中国中西医结合学会肝病专业委员会委员，《中西医结合肝病杂志》编辑。

03

Macrophage Plg-RKT expression promotes diet-induced obesity and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease

巨噬细胞Plg-RKT表达促进饮食诱导的肥胖与代谢相关脂肪性肝病

Miles LA, Bai H, Chakrabarty S, et al. Macrophage Plg-RKT expression promotes diet-induced obesity and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease . J Thromb Haemost, Published online October 10, 2025.doi:10.1016/j.jtha.2025.09.020

Plg-RKT是一种跨膜纤溶酶原受体，可促进纤溶酶原激活为纤溶酶，并使纤溶酶的蛋白水解活性定位于细胞表面。本研究旨在探究Plg-RKT在高脂饮食诱导的肥胖与代谢相关脂肪性肝病（MASLD）中的作用。

本研究选用巨噬细胞Plg-RKT敲除小鼠（mPlg-RKT-/-）、肝细胞Plg-RKT敲除小鼠（hPlg-RKT-/-）及对照小鼠（Plg-RKTflox/flox），通过喂食高脂饮食明确该受体在肥胖与MASLD中的细胞特异性作用。研究分析了葡萄糖稳态、肝脏脂肪生成、脂肪酸氧化通路、脂肪组织巨噬细胞表型及炎症反应，并对肝脏进行RNA测序（RNA-seq）分析，以筛选髓系细胞Plg-RKT缺失影响的差异表达基因（DEGs）及功能通路。

在高脂饮食诱导的MASLD小鼠肝脏中，Plg-RKT水平显著升高。喂食高脂饮食的mPlg-RKT-/-小鼠可免受肥胖、MASLD及肝功能异常的影响，表现为肝脏脂肪减少、血浆ALT水平降低及糖稳态改善。相反，喂食高脂饮食的hPlg-RKT-/-小鼠无法免受肥胖与MASLD的影响。机制研究表明，巨噬细胞Plg-RKT缺失可抑制肝脏Akt活化、降低脂肪酸合酶表达，并激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）脂肪酸氧化通路。在脂肪组织中，巨噬细胞Plg-RKT缺失可使巨噬细胞极化从促炎M1型向抗炎M2型转变，从而提高胰岛素敏感性、减少脂肪分解，并降低可供肝脏摄取的血浆游离脂肪酸水平。RNA-seq分析显示，脂质代谢、纤维化及炎症相关通路的基因表达发生显著变化。

本研究揭示了巨噬细胞Plg-RKT信号通路在肥胖及MASLD发病机制中的关键作用。

点评

Plg-RKT是一种结构独特的跨膜纤溶酶原受体，通过影响细胞表面纤溶酶原结合能力，参与多种生理、病理过程及病理生理机制，如细胞外基质降解、组织重塑、免疫调节、脂代谢调控等，与胰岛素抵抗、脂肪炎症、肝脂肪变性密切相关，是极具潜力的新型MASLD干预靶点。

在前期对Plg-RKT全局敲除小鼠研究的基础上，研究团队为阐明Plg-RKT在MASLD中的细胞特异性作用，构建了巨噬细胞特异性Plg-RKT敲除（mPlg-RKT-/-）与肝细胞特异性Plg-RKT敲除（hPlg-RKT-/-）小鼠模型，并评估了它们在高脂饮食诱导的肥胖及MASLD进展中的表型。mPlg-RKT-/-小鼠表现出对高脂饮食诱导的肥胖、肝脂肪变性和肝损伤的显著抵抗。机制上，巨噬细胞Plg-RKT缺失抑制了肝脏中的Akt/FASN通路（从而减少脂肪生成），并激活了过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）通路（从而增强脂肪酸氧化）。同时，它促进了脂肪组织中巨噬细胞从促炎的M1型向抗炎的M2型极化，进而减轻全身炎症并改善胰岛素抵抗。肝脏RNA测序结果进一步证实，巨噬细胞Plg-RKT缺失可显著下调脂质代谢、炎症及纤维化相关通路的基因表达。

该研究首次系统比较了Plg-RKT在巨噬细胞与肝细胞对MASLD的贡献，明确了巨噬细胞是其关键作用节点。研究将肝脏脂质代谢、脂肪组织炎症与全身胰岛素抵抗整合到一个系统性框架中，强调了“脂肪-肝脏轴”的核心作用，并提出靶向巨噬细胞Plg-RKT或可成为MASLD免疫代谢干预的新策略。

然而，该研究也存在一些局限性。首先，对于Plg-RKT全局敲除小鼠与mPlg-RKT-/-小鼠之间存在的表型差异，其解释缺乏充分的实验支持，例如未验证脂肪前体细胞中是否存在Plg-RKT表达及其潜在影响。其次，RNA测序的样本量较小，可能影响统计效力，且原始数据未存入公共数据库以供核查。最后，研究结论主要源于雄性小鼠模型，尚未在人类MASLD样本中得到验证，也未考察Plg-RKT功能可能存在的性别差异。

04

Pin1 mediates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis in mice fed high-fat, high-cholesterol diet by regulating both PPARα and acetyl CoA carboxylase

Pin1通过调控PPARα与乙酰辅酶A羧化酶介导高脂高胆固醇饮食小鼠的代谢相关脂肪性肝炎

Nakatsu Y, Sano T, Nakanishi M, et al. Pin1 mediates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis in mice fed high-fat, high-cholesterol diet by regulating both PPARα and acetyl CoA carboxylase . Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, Published online October 22, 2025. doi:10.1016/j.bbadis.2025.168087

随着代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患病患者数量的增加，该疾病已受到越来越多的关注。但其发病机制复杂，尚未完全阐明。我们近期研究发现，MASH患者肝脏中Pin1的表达水平显著升高。因此，本研究旨在探究肝细胞中Pin1在MASH发生发展中的作用。

研究选用肝细胞特异性Pin1敲除（H-Pin1 KO）小鼠与Pin1 flox（野生型，WT）同窝小鼠，给予高脂高胆固醇饮食喂养16周。结果显示，野生型小鼠出现明显的肥胖、脂肪变性、肝纤维化及肝损伤；相反，H-Pin1 KO小鼠的上述症状均较轻微。

上述现象的机制之一为：Pin1可与乙酰辅酶A羧化酶（ACC）相互作用，在不影响其磷酸化水平的前提下，上调ACC在肝脏中的表达。此外，RNA测序分析结果表明，肝细胞中Pin1缺失可促进肝脏内脂肪酸降解通路，其中包括过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）信号通路。事实上，研究发现无论是在体外实验还是体内实验中，Pin1沉默均可上调PPARα靶基因的表达。

与上述结果一致，肝细胞中Pin1缺失可升高血清中成纤维细胞生长因子21（FGF21）的浓度，同时升高脂肪酸氧化产生的血清β-羟基丁酸水平。重要的是，本研究还发现Pin1可与PPARα结合，在不影响PPARα表达水平或核转位的情况下，下调其转录活性。

综上，本研究结果表明，Pin1通过同时调控PPARα与ACC1，在MASH的发生发展中发挥关键介导作用。因此，研发选择性Pin1抑制剂或可为MASH的治疗提供新的思路与帮助。

点评

Pin1是一种肽酰脯氨酰顺反异构酶，可特异性识别pSer/Thr-Pro基序，并催化底物蛋白中该肽键的顺反异构化，进而调控底物蛋白的构象、稳定性及亚细胞定位。Pin1功能异常与多种疾病密切相关，包括代谢紊乱、肿瘤及神经退行性疾病等。

研究团队利用H-Pin1 KO小鼠模型，并饲以高脂高胆固醇饮食以诱导MASH。结果显示，与野生型对照相比，H-Pin1 KO小鼠的肝脏脂肪变性、炎症及纤维化程度均显著减轻。在分子机制层面，研究发现Pin1缺失能上调PPARα的转录活性以促进脂肪酸氧化，同时通过稳定ACC蛋白水平以增强脂肪合成。

该研究采用高脂高胆固醇饮食构建MASH小鼠模型，模拟了人类疾病的关键代谢特征，增强了研究的临床相关性。其主要贡献在于首次揭示了Pin1在MASH发病中的关键作用，并阐明了其通过同时抑制PPARα介导的脂肪酸氧化和促进ACC1介导的脂肪生成来破坏肝脏脂质平衡的双重分子机制，这为理解MASH的病理生理提供了新视角。

然而，该研究也存在一些局限性。首先，缺乏来自MASH患者临床样本的证据，未能验证人类肝脏中Pin1表达水平与疾病严重程度的相关性，这使得其临床转化潜力尚不明确。其次，实验设计上，该研究仅采用基因敲除策略，未使用Pin1抑制剂进行干预，药物靶向性有待验证。最后，在分子机制上，Pin1调控PPARα蛋白稳定性的机制细节尚不明确。

李玉桃 教授

湖北中医药大学检验学院

教授，硕士/博士生导师，博士后合作导师，入选首批湖北省“青年拔尖人才”计划。主要从事纳米生物传感技术在疾病诊断及其在中医药领域的应用研究。获批国家自然科学基金2项，省级联合基金，中医药管理局重点项目多项。在国际顶级期刊Angew Chem Int Ed, ACS Cent Sci, ACS Nano, Small, Anal Chem, Biosens Bioelectron等发表SCI论文40余篇（中科院一区16篇）。

05

Dual-Targeting Nanoplatform to Regulate Metabolic Disorders: From Obesity to Obesity-Related Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease

双靶向纳米平台调节代谢紊乱：从肥胖到肥胖相关代谢相关脂肪性肝病

Xiao Q, Wang C, Yang J, et al. Dual-Targeting Nanoplatform to Regulate Metabolic Disorders: From Obesity to Obesity-Related Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease . Nano Lett, 2025, 25(42): 15416–15427. doi:10.1021/acs.nanolett.5c04561

肥胖表现为脂肪组织（AT）内脂肪过度储存，常伴随胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗可诱发肥胖相关代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的发生发展。

本研究设计了一种双靶向药物递送系统，通过减轻异常脂肪堆积及发挥抗炎作用调节上述代谢紊乱。具体而言，就是将具有显著抗肥胖效果的两种治疗剂——聚二甲双胍（P）与白藜芦醇（R）共同装载于经过巨噬细胞膜伪饰及载脂蛋白A-I（ApoA-I）修饰的脂质体（aML/R&P）中。

机制研究表明，P与R能通过上调解偶联蛋白1（UCP1）表达促进脂肪组织棕色化，并增强肝细胞自噬以改善肝脏脂肪变性及炎症。同时，巨噬细胞膜与ApoA-I的双重修饰显著提升了该体系对肝脏和脂肪组织的靶向效率。在肥胖及MASLD小鼠模型中，aML/R&P能有效降低体重、恢复代谢稳态、改善肝脏指标并增强胰岛素敏感性，展现出治疗肥胖及其相关代谢紊乱的巨大潜力。

点评

肥胖及其相关并发症已成为日益严峻的全球健康挑战。然而，尽管治疗策略不断更新，由于治疗周期长、成本高昂以及潜在的副作用等问题，目前应对肥胖的有效手段仍面临诸多限制，其整体效果依然有限。

该研究设计了一种双靶向纳米平台，将具有抗肥胖作用的聚二甲双胍（P）与白藜芦醇（R）共装载于脂质体中，并利用巨噬细胞膜伪饰及ApoA-I修饰，以实现对肥胖及MASLD的协同治疗。该双靶向纳米平台（aML/R&P）的设计是其核心创新点：巨噬细胞膜伪饰赋予其长效循环特性，而ApoA-I修饰则介导了对脂肪组织与肝脏的特异性靶向，二者协同显著提升了药物在病灶部位的递送效率与富集浓度。

该研究构建了完整的证据链，涵盖了从纳米颗粒的制备、物理化学表征，到体外细胞功能验证，再到体内动物模型疗效与安全性评价的全过程，实验设计系统，数据支撑有力。在体外及体内实验中，通过设置多个对照组，有效证实了双药联用的协同增效作用以及功能化修饰对提升靶向性与疗效的贡献。此外，研究采用的评估指标系统全面，包括体重与体脂变化、肝脏形态学与脂质含量、组织病理学评分、关键基因与蛋白表达水平、系统性代谢参数、炎症状态以及胰岛素敏感性等，多维度地证实了该纳米平台的综合治疗效益。

当前，肥胖和MASLD的药物治疗选择有限，特别是能够同时干预这两种疾病且副作用小的疗法。该研究为解决这一临床需求提供了一个有前景的纳米技术方案，为开发针对代谢性疾病的创新纳米药物奠定了基础。然而，该纳米平台的制备工艺涉及细胞膜提取与蛋白修饰，步骤相对复杂，其未来大规模生产的可行性、成本效益及批次间的一致性是需要解决的实际挑战。此外，该研究主要基于饮食诱导的小鼠模型，未来在更接近人类疾病病理生理的模型（如老龄模型或伴有更多并发症的模型）中进行验证，将有助于进一步评估其临床转化潜力。

06

Perillyl alcohol ameliorates high-fat diet-induced obesity in mice by modulating gut microbiota and activating IRF4-mediated brown fat thermogenesis

紫苏醇通过调控肠道菌群及激活IRF4介导的棕色脂肪产热改善高脂饮食诱导的小鼠肥胖

Chen S, Chen S, Li W, et al. Perillyl alcohol ameliorates high-fat diet-induced obesity in mice by modulating gut microbiota and activating IRF4-mediated brown fat thermogenesis . Phytomedicine, Published online October 11, 2025. doi:10.1016/j.phymed.2025.157400

肥胖的核心机制是能量摄入与消耗失衡，常伴随脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗及慢性炎症。紫苏醇（POH）是一种植物来源的单萜类化合物，存在于樱桃、蔓越莓、薄荷等植物中。尽管其抗炎、抗氧化及潜在抗癌特性已为人所知，但其对肥胖及代谢性疾病的影响尚未明确。本研究旨在评估紫苏醇对高脂饮食（HFD）诱导肥胖小鼠代谢紊乱的改善潜力。

研究者选用雄性C57BL/6J小鼠，给予HFD喂养并进行紫苏醇干预。通过测定体重、血清脂质水平、胰岛素敏感性、肝脏组织学特征及肠道屏障完整性，评估小鼠代谢表型；采用16S rRNA测序分析肠道菌群组成；基于超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）的靶向代谢组学技术，定量检测粪便中的短链脂肪酸（SCFAs）；通过冷暴露实验、免疫组织化学及线粒体功能检测，评估棕色脂肪组织（BAT）的产热能力；借助RNA测序及功能缺失实验，筛选紫苏醇作用相关的分子靶标。

在高脂饮食喂养的小鼠中，紫苏醇干预可显著减少体重增加、改善血脂水平、提高胰岛素敏感性，并缓解肝脂肪变性及肠道屏障损伤。这些代谢改善伴随肠道菌群组成的显著变化，包括与肠道屏障保护及能量调控相关的鼠李糖乳杆菌（Ligilactobacillus murinus）富集。紫苏醇还能显著升高关键短链脂肪酸（尤其是乙酸和乳酸）的水平，而这些脂肪酸已知可影响脂质代谢与产热过程。与此一致，冷暴露条件下，紫苏醇可增强棕色脂肪组织的产热能力及线粒体含量。机制层面，转录组分析及功能实验证实，IRF4是介导紫苏醇诱导棕色脂肪中PGC1α-UCP1通路激活及线粒体生成的核心调控因子，其作用可将肠道菌群来源的代谢物与脂肪组织产热功能关联起来。

紫苏醇通过调控肠-脂肪轴，部分借助激活棕色脂肪中IRF4依赖的产热程序，改善肥胖及相关代谢紊乱。代谢组学分析结果提示，短链脂肪酸介导的微生物-宿主互作与棕色脂肪产热激活之间可能存在关联。本研究首次证实，紫苏醇可通过调控IRF4-PGC1α-UCP1信号轴促进棕色脂肪产热，并将该机制与肠道菌群变化相关联，进而提出了一条新的“肠-脂肪轴”调控通路。

点评

肥胖及其并发症是全球性的重大健康挑战，因此，寻找安全有效的天然产物干预策略具有重要的现实意义与研究价值。该研究的核心价值在于，首次将紫苏醇（POH）的抗肥胖效应与“肠道菌群-棕色脂肪产热”轴相关联，并深入揭示了干扰素调节因子4（IRF4）在此过程中的关键介导作用，从而为理解天然产物调控能量代谢提供了新的视角与机制框架。

该研究构建了从整体动物表型（如体重、血脂、胰岛素敏感性）、组织病理学（肝脏、脂肪、肠道），到分子与细胞功能（信号通路、基因表达、线粒体活性），乃至微生物组与代谢组层面的多层次证据链，对作用机制进行了全面而深入的探索。研究综合运用了16S rRNA基因测序、UPLC-MS/MS靶向代谢组学、RNA-Seq转录组学、免疫印迹、免疫荧光、qPCR及基因敲低等多种技术，增强了结果的可靠性与研究深度。实验结果表明，紫苏醇能有效改善高脂饮食诱导的代谢表型紊乱，其作用与调节肠道菌群组成、增加SCFAs等代谢物，并通过IRF4信号轴激活BAT产热密切相关。研究据此提出了“肠道菌群-SCFAs-IRF4-BAT产热”这一调控通路，为靶向肠道菌群与BAT开发天然抗肥胖药物提供了重要的实验依据与潜在的新靶点。

本研究亦存在一些不足之处：首先，体内抗肥胖实验未设置临床常用药物作为阳性对照，使得无法对紫苏醇的疗效强度进行直接评估与横向比较。其次，尽管明确了IRF4是关键中介分子，但紫苏醇最终导致IRF4上调的上游信号事件（例如，是菌群代谢物直接作用，还是通过神经或免疫信号间接影响）尚未完全阐明。最后，研究缺乏紫苏醇的药代动力学数据，其体内的吸收、分布、代谢和排泄过程不明，限制了对其他生物利用度及体内直接作用靶组织的深入理解。

尽管存在上述可进一步完善之处，但本研究无疑是对天然产物代谢调控领域的一项重要贡献。